Cell封面:单细胞测序揭示胶质母细胞瘤的“变形计”

  • 日期:09-08
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细胞覆盖:单细胞测序揭示胶质母细胞瘤的“变形计”

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是星形细胞肿瘤中最恶性的胶质瘤,我们尚未找到有效的治疗方法。通常,患者在诊断后两年内会遇到死亡。这种疾病难以治疗的原因主要是因为肿瘤含有许多不同的细胞,并且其侵袭性在患者之间也非常不同。

为什么胶质母细胞瘤难以治疗?为什么传统疗法不起作用?这是一种疾病吗?这些问题不仅使科学家深感困惑,而且使临床医生无法对病人采取任何措施。

最新一期《Cell》杂志封面上发表的一项研究将给出答案。马萨诸塞州综合医院(MGH)的Cyril Neftel博士和Broad研究所进行的实验结果表明,单一的亚细胞测序方法可用于理解可以随意切换四种胶质母细胞亚型。导致癌细胞难以用药物杀死。这一发现将有助于开发更好的胶质母细胞瘤治疗方法。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.024

确定:四种肿瘤亚型

2010年,美国杰克逊基因组学医学实验室的Roel Verhaak教授在期刊《Cancer Cell》上发表了一篇具有里程碑意义的论文。根据患者肿瘤的分子标准,胶质母细胞瘤首次被分为四种亚型:

神经祖细胞,少突胶质细胞祖细胞,星形胶质细胞和间充质细胞为研究胶质母细胞瘤提供了新的视角。

DOI:

随后的研究进一步表明,每个亚型不仅具有其自身独特的基因表达,而且胶质母细胞瘤的组成总是由多于一种亚型组成,并且组合亚型的比例也可能随着时间的推移而变化。治疗方法也在不断变化。

这些研究为胶质母细胞瘤的研究绘制了一个粗略的框架,但由于这些研究集中于大量已经合并和测序的肿瘤细胞的遗传物质样品,因此没有提供更详细的细节作为临床参考。

测定:四种亚型的基因表达

因此,为了更好地理解肿瘤细胞中这四种亚型的比例与胶质母细胞瘤的状态之间的关系,研究人员决定使用单细胞RNA测序技术来揭示个体细胞的基因表达。

作为Broad的表观基因组学项目的成员,Suvà病理学系的分子病理学家说:“这是迄今为止最大的胶质母细胞瘤单细胞测序研究。我们将研究个体细胞状态及其相关的遗传变化。在其发展背景下,试图了解哪种细胞类型正在驱动疾病。“

研究人员从20名成人和8名患有胶质母细胞瘤的儿童中共选择了24,131个肿瘤细胞进行测序,并在癌症基因组图谱(TCGA)的背景下绘制了401个成胶质细胞瘤细胞。启动子DNA甲基化改变。

Leslie Gaffney,Regev实验室/哈佛大学和麻省理工学院

研究人员发现,细胞中有四种不同的基因表达程序与之前描述的四种胶质母细胞瘤亚型相关,代表四种不同的细胞状态:神经祖细胞样,少突胶质细胞样祖细胞,类星体细胞样和间充质细胞。尽管表达这四种状态的细胞在某种程度上与正常脑细胞类型相似,但它们的本质在细胞癌发生中具有重要差异。

这些细胞变成癌细胞的原因是什么?在进一步的研究中,研究人员从基因和肿瘤微环境开始,寻找在特定细胞状态下负责细胞癌发生的基因。他们发现CDK4,EGFR和PDGFRA基因座以及NF1基因座中的突变是胶质母细胞瘤的常见遗传驱动因子,并且对于肿瘤细胞的表达和确定该状态中有多少细胞是至关重要的。肿瘤微环境在填充状态的表达中也起重要作用。

突破:四个州可以自由切换

研究人员观察到,虽然大多数细胞清楚地将自己确定为四种亚型之一,但大约15%的细胞同时表达了这两种亚型的细胞状态。

为了测试这一观察结果,研究人员给小鼠注射了仅表达一种来源和人体的胶质母细胞瘤细胞,以观察小鼠肿瘤状态的变化。

研究人员从含有四种细胞状态的胶质母细胞瘤中提取了一个单一的星形胶质细胞样细胞并将其注射到小鼠体内。随着时间的推移,肿瘤生长并观察小鼠。体内的肿瘤细胞不仅含有星形胶质细胞样状态,还含有其他三种细胞状态,其比例与提取前细胞的比例大致相同。这也表明胶质母细胞瘤细胞可以从一种状态变为任何状态。

然后,团队使用基因测序来跟踪个体细胞如何在小鼠胶质母细胞瘤模型和携带人胶质母细胞瘤细胞的小鼠中发展和变化,从而得出相同的结论。

Mariella G. 波士顿儿童医院

Mariella G. Filbin博士说:肿瘤可以很容易地和任意地用来逃避我们的药物治疗,这就解释了为什么单一靶向药物治疗胶质母细胞瘤失败了!

联合治疗:未来的治疗方向

马萨诸塞州综合医院癌症研究中心

Suvà博士也评论了这些发现:如果您了解这是一种由多个状态驱动的疾病,每种疾病都有相应的癌症基因,您将更清楚地了解为什么到目前为止一个基因失败了。这些发现提供了关于为什么现有的癌症治疗无法阻止胶质母细胞瘤生长的线索。

研究人员目前正在开发一种同时针对所有四种肿瘤状态的联合疗法。 Filbin博士及其同事计划尝试使用遗传编辑方法和药物组合来改变细胞状态。他们希望这些药物可以阻断使肿瘤细胞不成熟的分子途径,或者将DNA包装成染色质以确定RNA转录。

菲尔宾博士说:“新技术应用于这些恶性肿瘤使我们有机会在几年前难以想象的新水平上了解他们的驾驶员。现在是时候把这些发现转化为新疗法了。”

参考文章:

[1]胶质母细胞瘤的细胞状态,可塑性和遗传学的整合模型

[2]单细胞测序揭示了胶质母细胞瘤的形状转换性质

,详见

09: 28

来源:健康世界

细胞覆盖:单细胞测序揭示胶质母细胞瘤的“变形计”

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是星形细胞肿瘤中最恶性的胶质瘤,我们尚未找到有效的治疗方法。通常,患者在诊断后两年内会遇到死亡。这种疾病难以治疗的原因主要是因为肿瘤含有许多不同的细胞,并且其侵袭性在患者之间也非常不同。

为什么胶质母细胞瘤难以治疗?为什么传统疗法不起作用?这是一种疾病吗?这些问题不仅使科学家深感困惑,而且使临床医生无法对病人采取任何措施。

最新一期《Cell》杂志封面上发表的一项研究将给出答案。马萨诸塞州综合医院(MGH)的Cyril Neftel博士和Broad研究所进行的实验结果表明,单一的亚细胞测序方法可用于理解可以随意切换四种胶质母细胞亚型。导致癌细胞难以用药物杀死。这一发现将有助于开发更好的胶质母细胞瘤治疗方法。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.024

确定:四种肿瘤亚型

2010年,美国杰克逊基因组学医学实验室的Roel Verhaak教授在期刊《Cancer Cell》上发表了一篇具有里程碑意义的论文。根据患者肿瘤的分子标准,胶质母细胞瘤首次被分为四种亚型:

神经祖细胞,少突胶质细胞祖细胞,星形胶质细胞和间充质细胞为研究胶质母细胞瘤提供了新的视角。

DOI:

随后的研究进一步表明,每个亚型不仅具有其自身独特的基因表达,而且胶质母细胞瘤的组成总是由多于一种亚型组成,并且组合亚型的比例也可能随着时间的推移而变化。治疗方法也在不断变化。

这些研究为胶质母细胞瘤的研究绘制了一个粗略的框架,但由于这些研究集中于大量已经合并和测序的肿瘤细胞的遗传物质样品,因此没有提供更详细的细节作为临床参考。

测定:四种亚型的基因表达

因此,为了更好地理解肿瘤细胞中这四种亚型的比例与胶质母细胞瘤的状态之间的关系,研究人员决定使用单细胞RNA测序技术来揭示个体细胞的基因表达。

作为Broad的表观基因组学项目的成员,Suvà病理学系的分子病理学家说:“这是迄今为止最大的胶质母细胞瘤单细胞测序研究。我们将研究个体细胞状态及其相关的遗传变化。在其发展背景下,试图了解哪种细胞类型正在驱动疾病。“

研究人员从20名成人和8名患有胶质母细胞瘤的儿童中共选择了24,131个肿瘤细胞进行测序,并在癌症基因组图谱(TCGA)的背景下绘制了401个成胶质细胞瘤细胞。启动子DNA甲基化改变。

Leslie Gaffney,Regev实验室/哈佛大学和麻省理工学院

研究人员发现,细胞中有四种不同的基因表达程序与之前描述的四种胶质母细胞瘤亚型相关,代表四种不同的细胞状态:神经祖细胞样,少突胶质细胞样祖细胞,类星体细胞样和间充质细胞。尽管表达这四种状态的细胞在某种程度上与正常脑细胞类型相似,但它们的本质在细胞癌发生中具有重要差异。

这些细胞变成癌细胞的原因是什么?在进一步的研究中,研究人员从基因和肿瘤微环境开始,寻找在特定细胞状态下负责细胞癌发生的基因。他们发现CDK4,EGFR和PDGFRA基因座以及NF1基因座中的突变是胶质母细胞瘤的常见遗传驱动因子,并且对于肿瘤细胞的表达和确定该状态中有多少细胞是至关重要的。肿瘤微环境在填充状态的表达中也起重要作用。

突破:四个州可以自由切换

研究人员观察到,虽然大多数细胞清楚地将自己确定为四种亚型之一,但大约15%的细胞同时表达了这两种亚型的细胞状态。

为了测试这一观察结果,研究人员给小鼠注射了仅表达一种来源和人体的胶质母细胞瘤细胞,以观察小鼠肿瘤状态的变化。

研究人员从含有四种细胞状态的胶质母细胞瘤中提取了一个单一的星形胶质细胞样细胞并将其注射到小鼠体内。随着时间的推移,肿瘤生长并观察小鼠。体内的肿瘤细胞不仅含有星形胶质细胞样状态,还含有其他三种细胞状态,其比例与提取前细胞的比例大致相同。这也表明胶质母细胞瘤细胞可以从一种状态变为任何状态。

然后,团队使用基因测序来跟踪个体细胞如何在小鼠胶质母细胞瘤模型和携带人胶质母细胞瘤细胞的小鼠中发展和变化,从而得出相同的结论。

Mariella G. 波士顿儿童医院

Mariella G. Filbin博士说:肿瘤可以很容易地和任意地用来逃避我们的药物治疗,这就解释了为什么单一靶向药物治疗胶质母细胞瘤失败了!

联合治疗:未来的治疗方向

马萨诸塞州综合医院癌症研究中心

Suvà博士也评论了这些发现:如果您了解这是一种由多个状态驱动的疾病,每种疾病都有相应的癌症基因,您将更清楚地了解为什么到目前为止一个基因失败了。这些发现提供了关于为什么现有的癌症治疗无法阻止胶质母细胞瘤生长的线索。

研究人员目前正在开发一种同时针对所有四种肿瘤状态的联合疗法。 Filbin博士及其同事计划尝试使用遗传编辑方法和药物组合来改变细胞状态。他们希望这些药物可以阻断使肿瘤细胞不成熟的分子途径,或者将DNA包装成染色质以确定RNA转录。

菲尔宾博士说:“新技术应用于这些恶性肿瘤使我们有机会在几年前难以想象的新水平上了解他们的驾驶员。现在是时候把这些发现转化为新疗法了。”

参考文章:

[1]胶质母细胞瘤的细胞状态,可塑性和遗传学的整合模型

[2]单细胞测序揭示了胶质母细胞瘤的形状转换性质

,详见

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